Il sesto libro della saga inizia con un cambio al vertice del Ministero della Magia: il ministro Cornelius Caramell abbandona l’incarico, e viene sostituito da Rufus Scrimgeour. Nel frattempo, avviene una riunione fra Severus Piton, Codaliscia e Narcissa Malfoy, accompagnata dalla sorella Bellatrix Lestrange: Narcissa chiede a Piton aiuto e protezione per suo figlio Draco, a cui deve affidare il compito di uccidere Albus Silente. Piton viene convinto da Narcissa a stringere il Voto Infrangibile: il professore si impegna ad aiutare e proteggere Draco nella sua missione da Mangiamorte. Nel frattempo, a Privet Drive, Harry Potter riceve la visita di Silente: Dopo avergli letto il testamento del padrino Sirius Black, che gli lascia tutti i suoi averi, il professore gli chiede di accompagnarlo in una missione, che consiste nel convincere un suo vecchio amico e collega, il professor Horace Lumacorno, a tornare a insegnare a Hogwarts. Dopo diversi tentennamenti, Lumacorno accetta. Harry viene poi accompagnato da Silente alla Tana, dove trascorre il resto dell’estate insieme a Ron ed Hermione. Recatisi a Londra per gli ultimi acquisti prima dell’anno scolastico, Harry, Ron ed Hermione scoprono che Draco Malfoy sta tramando qualcosa con il proprietario di Magie Sinister; Harry sospetta che Malfoy sia ufficialmente diventato un Mangiamorte, ma né i suoi amici né il signor Weasley credono a questa ipotesi. A scuola si scopre che Lumacorno non insegnerà Difesa contro le Arti Oscure, materia assegnata a Piton, ma Pozioni. Durante la prima lezione di Pozioni, Harry, non avendo ancora il suo libro Pozioni Avanzate, ne prende in prestito uno usato, appartenuto a un misterioso personaggio che si firma come il “Principe Mezzosangue”, che ha completamente scarabocchiato il libro con annotazioni e appunti. Grazie ad essi, Harry riesce a preparare in modo eccellente il Distillato della Morte Vivente che Lumacorno aveva chiesto per quella lezione, e a vincere una fialetta di Felix Felicis, una pozione che rende fortunato per un’intera giornata chiunque la beva, messa in palio da Lumacorno per chi fosse riuscito a preparare correttamente la pozione. Nel corso dell’anno Harry diventa molto bravo in Pozioni grazie ai suggerimenti annotati sul libro del Principe Mezzosangue, scoprendo che su di esso sono stati annotati alcuni incantesimi inventati dal Principe, come il Muffliato , il Levicorpus e il Sectumsempra. Durante l’anno scolastico Harry segue delle lezioni private con Silente, il quale gli mostra, tramite il Pensatoio, ricordi riguardanti il passato di Lord Voldemort, dall’incontro dei genitori, all’infanzia, al periodo trascorso a Hogwarts. In queste lezioni Silente introduce ad Harry il concetto di Horcrux:Un oggetto o un essere animato all’interno del quale viene custodito un frammento dell’anima di un altro individuo, in modo che esso possa sopravvivere qualora il corpo venisse distrutto. Il frammento dell’anima viene inserito nell’Horcrux tramite un incantesimo di magia oscura, da compiersi in seguito a un omicidio, l’unico gesto così malvagio da ridurre l’anima in pezzi. Con questo espediente Lord Voldemort si è garantito l’immortalità , sopravvivendo alla distruzione del suo corpo causata dal rimbalzo dell’Avada Kedavra che aveva scagliato per uccidere Harry neonato. Voldemort ha creato sette Horcrux, sei oggetti più il suo corpo. Due di questi sei oggetti sono già stati trovati e distrutti: il diario di Riddle, che Silente ha distrutto causandosi una necrosi alla mano. Silente è ancora alla ricerca degli Horcrux mancanti e confida a Harry alcuni suoi sospetti al riguardo. Il professore ritiene che gli Horcrux possano trovarsi: Nel medaglione di Salazar Serpeverde; in un oggetto appartenuto a Priscilla Corvonero o a Godric Grifondoro; nella coppa di Tosca Tassorosso; nel serpente di Voldemort Nagini, verso il quale Voldemort dimostra un insolito attaccamento. Hermione intanto inizia a invaghirsi seriamente di Ron, ma quest’ultimo si fidanza con Lavanda Brown, con grande dolore della ragazza. Harry, invece, si scopre innamorato di Ginny, fidanzata con Dean Thomas. I due però si lasciano presto e, in un momento di grande euforia dopo una vittoria a Quidditch, Harry la bacia e segna l’inizio della loro storia. Durante le sue lezioni private Silente chiede a Harry di recuperare la versione originale di un ricordo di Lumacorno, che gli era parso manomesso: dopo aver bevuto la Felix Felicis, Harry porta a termine la missione affidatagli dal preside. Durante l’anno si verificano degli strani incidenti: Katie Bell rischia di morire per aver toccato una collana maledetta e persino Ron rischia la vita a causa di una bottiglia di idromele avvelenata. Harry è convinto che dietro questi avvenimenti si celi Draco Malfoy, ma Ron e Hermione non danno peso alle sue teorie, ritenendo Malfoy troppo giovane per essere stato reclutato dalle forze oscure. Un giorno, cercando Malfoy con la Mappa del Malandrino, Harry lo individua nel bagno di Mirtilla Malcontenta, dove i due iniziano un duello di magia nel quale Malfoy cerca di usare la Maledizione Cruciatus su Harry che però lo colpisce col Sectumsempra, di cui non conosceva ancora gli effetti, provocando all’avversario gravi ferite. A questo punto sopraggiunge Piton che riesce, con una contro-maledizione, a guarire Malfoy dalle ferite e punisce Harry. Successivamente Silente invita Harry a compiere un viaggio insieme a lui alla ricerca di un Horcrux: I due si recano in una caverna vicino al mare, dove dovrebbe essere nascosto il medaglione di Serpeverde. Per recuperare tale medaglione, posto all’interno di un bacile colmo di una strana pozione su un isolotto al centro di un enorme lago all’interno della caverna, Silente è costretto a bere la pozione, la quale gli provoca atroci sofferenze ma alla fine, dopo aver respinto un gruppo di pericolosi Inferi, Harry e Silente si materializzano nel villaggio di Hogsmeade, dove notano con orrore il Marchio Nero sospeso sul castello, evocato dai Mangiamorte. Preoccupati dall’apparizione del Marchio, Harry e Silente si affrettano a tornare a scuola ma, una volta arrivati sulla torre di Astronomia, il preside immobilizza Harry, per evitare che rischi la propria vita. Infatti Silente viene poco dopo disarmato da Malfoy, che si rivela un vero Mangiamorte: Il ragazzo aveva tentato più volte di assassinare il preside nel corso dell’anno e aveva infine fatto entrare i Mangiamorte nella scuola grazie a una coppia di Armadi Svanitori, uno nella Stanza delle necessità e uno da Magie Sinister. Sopraggiunti gli altri Mangiamorte, Draco non riesce a scagliare il sortilegio mortale contro Silente, che viene invece ucciso dal sopraggiunto Piton con un’Avada Kedavra. Dopo l’uccisione di Silente, Piton, Draco e gli altri Mangiamorte scappano ed Harry, liberatosi dall’incantesimo, li insegue deciso a vendicarsi, ma viene respinto da Piton che gli rivela di essere il Principe Mezzosangue prima di fuggire via, smaterializzandosi oltre i confini della scuola. Pochi giorni dopo la morte del preside, viene celebrato il funerale. Alla fine della cerimonia Harry annuncia a Ginny di voler rompere la loro relazione per proteggerla, e lei acconsente. Harry, discutendo con Ron e Hermione, afferma di non voler tornare a Hogwarts l’anno successivo per potersi dedicare esclusivamente alla ricerca dei rimanenti Horcrux, così da poter sconfiggere Voldemort. Ron e Hermione dichiarano di volerlo accompagnare fino alla fine.